O RNA além do DNA: o Projeto do RNome Humano e a diversidade celular

Apesar das diferenças impressionantes entre as células dos seus olhos, rins, cérebro e dedos dos pés, o guião de ADN que as define é, na prática, o mesmo. Então, de onde vem toda essa diversidade?

Cada vez mais, os cientistas estão a perceber que muitas das características que distinguem uma célula de outra não estão apenas no ADN, mas sim num “primo” bioquímico: o ARN.

Durante muito tempo, o ARN foi visto como o parente aborrecido do ADN. A ideia dominante era simples: o ARN limitava-se a recolher a informação genética armazenada no ADN e a levá-la para outras zonas da célula, onde essa informação era usada para fabricar as proteínas responsáveis pelas funções celulares.

O problema é que apenas cerca de 2% do ADN codifica proteínas. Tudo o resto - sequências que não codificam proteínas - é frequentemente descrito como a matéria escura do genoma, e há um enorme interesse em perceber o que faz. É aí que reside grande parte do enigma (e do potencial) do ARN.

Matéria escura do genoma: o ARN não codificante e a diversidade celular

Nesta matéria escura, o ADN não codificante é transcrito em ARN não codificante. Nesse conjunto entram ARN pequenos e longos que nunca chegam a ser traduzidos em proteína, mas que podem regular o genoma e ajudar a gerar diversidade celular ao ligar ou desligar diferentes genes.

Quando estes ARN, com funções tão variadas, deixam de funcionar correctamente, podem estar na origem de um amplo leque de doenças nas pessoas.

Investigadores de ARN, como os da nossa equipa, estão agora a trabalhar para sequenciar todo o ARN humano no âmbito do Projeto do RNome Humano - o equivalente em ARN ao Projeto do Genoma Humano - com o objectivo de apoiar a saúde humana e melhorar os tratamentos das doenças.

As modificações do ARN coordenam o destino das células

O ADN descreve como os genes podem tornar-se proteínas; o ARN indica quando e onde essas proteínas são produzidas. Por outras palavras, o ADN funciona como armazenamento de informação, enquanto o ARN actua como acesso e regulação dessa informação.

O ARN apresenta muitas variedades, com diferenças de tamanho e de estrutura. As formas mais pequenas têm papéis relevantes na regulação e no desenvolvimento celular. Além disso, grande parte do ARN transcrito a partir do ADN é processado e modificado depois de ser produzido.

As modificações do ARN são estruturas químicas adicionadas ao ARN que regulam a transferência de informação. Estas modificações do ARN não são o mesmo que as modificações do ADN conhecidas como marcas epigenéticas.

Enquanto as modificações do ADN podem ser herdadas, as modificações do ARN surgem em resposta ao estado actual da célula. Por isso, são mais dinâmicas e podem provocar efeitos mais marcantes na estrutura e na função celular, incluindo a forma como as proteínas são produzidas em diferentes condições.

Em condições normais, por exemplo, certos padrões de modificação do ARN desencadeiam a eliminação de ARN que codificam proteínas de resposta ao stress (ou que ajudam a decifrá-las). Quando a célula entra num estado de stress, esse padrão de modificação é reprogramado, permitindo que essas proteínas se acumulem e ajudem a célula a recuperar.

A diversidade química das modificações do ARN é também maior do que a das modificações do ADN. Para além das variações nos “tijolos” básicos que compõem o ARN, existem mais de 50 variedades químicas conhecidas, designadas epitranscriptoma humano, presentes numa célula. Em comparação, as marcas epigenéticas contam-se por um pequeno número.

Trabalhos em colaboração entre o nosso laboratório e outros identificaram níveis aumentados de modificação em tipos específicos de ARN, chamados ARN de transferência, que entregam os blocos de construção das proteínas às partes da célula onde estas são montadas.

Estas modificações do tARN podem ser um factor determinante no cancro e na resistência à quimioterapia, e estão também associadas a doenças do desenvolvimento e neurológicas.

RNome para compreender a saúde e a doença

Face ao ADN, o ARN é mais instável, tem maior diversidade estrutural e existem menos ferramentas para o estudar e sequenciar. Embora o Projeto do Genoma Humano tenha mobilizado muitos recursos e esforços para sequenciar o ADN, sequenciar o ARN e as suas múltiplas modificações continua a ser um desafio.

Progresso tecnológico e novas possibilidades terapêuticas

Ainda assim, com os avanços tecnológicos, os investigadores estão agora em posição de estudar as modificações do ARN e de reconhecer o seu potencial para tratar ou prevenir doenças.

Os últimos 20 anos de investigação dedicada às modificações do ARN deram origem ao que os cientistas têm descrito como uma renascença do ARN, projectando-o como uma das macromoléculas mais apelativas para estudar e utilizar como vacinas e medicamentos.

Projeto do RNome Humano: mapear todo o ARN

Compreender e tirar partido da força da matéria escura do ARN exige um esforço à escala do Projeto do Genoma Humano. Laboratórios de todo o mundo estão a recorrer a novas tecnologias e abordagens para sequenciar todos os ARN, aquilo a que se chama o RNome.

Para catalogar e definir o ARN e as suas modificações em células saudáveis e doentes, serão necessários avanços adicionais na tecnologia de sequenciação, de modo a conseguir detectar mais do que uma modificação em simultâneo.

Acreditamos que os mapas do RNome irão estimular novas tecnologias, impulsionar novas descobertas e abrir um caminho para novos tratamentos, melhorando a saúde humana a uma escala abrangente.

Thomas Begley, Professor de Ciências Biológicas, Director-Adjunto do Instituto do RNA, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque, e Marlene Belfort, Professora de Ciências Biológicas, Consultora Sénior do Instituto do RNA, Universidade de Albany, Universidade do Estado de Nova Iorque

Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.

---