Um novo fármaco de imunoterapia apresentou sinais encorajadores num ensaio clínico recente em cancro da próstata. O medicamento chama-se VIR-5500 e é um "engajador de células T mascarado" - um tipo de imunoterapia que mobiliza as nossas próprias defesas imunitárias para combater o cancro.
As células cancerígenas dispõem de vários mecanismos para escaparem à eliminação pelo sistema imunitário. As imunoterapias procuram contrariar essas estratégias, reforçando a capacidade do organismo para atacar o cancro. Nos últimos anos, várias abordagens deste tipo tiveram um sucesso notável; ainda assim, muitos tumores - incluindo o cancro da próstata - continuam a ser difíceis de tratar, o que evidencia a necessidade de imunoterapias mais eficazes.
Resultados iniciais do ensaio com VIR-5500 no cancro da próstata
O ensaio, que ainda está a decorrer e que não foi alvo de revisão por pares, incluiu doentes com cancro da próstata avançado que não tinham respondido a outros tratamentos. A estes doentes foi administrado o VIR-5500.
De forma particularmente relevante, os resultados iniciais indicaram que, entre os doentes que receberam as doses mais elevadas, 82% registaram reduções dos níveis de PSA (antigénio específico da próstata) - um marcador frequentemente utilizado na monitorização do cancro da próstata.
Além disso, quase metade das pessoas neste grupo apresentou também diminuição do tumor, tanto nos locais do tumor primário como em tumores metastáticos (tumores que se espalharam da próstata para outras partes do corpo).
Engajadores de células T
Os engajadores de células T são uma categoria específica de imunoterapia que atua ao "ancorar" células do sistema imunitário - os linfócitos T - às células cancerígenas, através da ligação a moléculas presentes à superfície de ambos os tipos celulares.
Esta proximidade forçada leva os linfócitos T a libertarem substâncias tóxicas que matam células cancerígenas e a desencadearem uma cascata de processos inflamatórios que favorecem a destruição do cancro.
Atualmente, existem mais de 200 engajadores de células T diferentes, muitos já em ensaios clínicos dirigidos a diversos tumores, incluindo mieloma múltiplo, leucemia e cancro do pulmão.
Importa notar que estes fármacos não estão apenas a ser testados em oncologia. Podem também vir a ser úteis no tratamento de outras condições virais, como a hepatite B, que pode provocar infeção vitalícia. Tal como acontece no cancro, o vírus consegue iludir as respostas imunitárias - mas os engajadores de células T podem ajudar a eliminar de forma mais eficaz as células infetadas.
Riscos inflamatórios e síndrome de libertação de citocinas
Apesar do grande potencial dos engajadores de células T, a inflamação intensa que desencadeiam pode ter um reverso. Em alguns casos, pode surgir uma condição inflamatória grave chamada síndrome de libertação de citocinas.
As citocinas são proteínas mensageiras libertadas pelas células e capazes de promover inflamação. Em circunstâncias normais, esta libertação é rigidamente controlada; na síndrome de libertação de citocinas, porém, a resposta torna-se excessiva e desregulada. O resultado pode ser falência multiorgânica, com consequências potencialmente fatais.
Efeitos adversos inflamatórios semelhantes podem observar-se com outras imunoterapias. É provável que esta condição resulte de uma ativação muito potente e aguda da resposta imunitária.
Por isso, os engajadores de células T - tal como outros fármacos de imunoterapia - precisam de ser aperfeiçoados, para que os seus efeitos sejam menos tóxicos.
Porque é que a "máscara" pode tornar a imunoterapia mais segura
Uma estratégia para reduzir a toxicidade consiste em criar versões de imunoterapias que, à partida, estão inativas, mas que podem ser ativadas quando entram no interior dos tumores.
Isto é conseguido ao revestir o fármaco com uma "máscara" que impede a ligação simultânea aos linfócitos T e às células cancerígenas. Quando o medicamento penetra no tecido tumoral, moléculas que são abundantes nos cancros podem degradar essa máscara, permitindo então que o fármaco se ligue às células-alvo.
O VIR-5500 - o fármaco usado neste ensaio promissor em cancro da próstata - é um entre vários novos engajadores de células T mascarados.
Desta forma, a máscara pode produzir um medicamento eficaz e, ao mesmo tempo, potencialmente mais seguro. Uma ativação específica no tumor deverá confinar a resposta inflamatória anticancro ao próprio tumor, evitando inflamação generalizada.
Este mecanismo também poderá tornar os engajadores de células T mais seletivos para as células cancerígenas, já que alguns dos seus alvos podem também existir em células normais e saudáveis. Assim, seria possível reduzir a toxicidade e, em simultâneo, aumentar a potência anticancro.
Há ainda outra vantagem: a conversão do fármaco de inativo para ativo no organismo demora algum tempo, o que altera a forma como a dose é administrada aos doentes.
Na prática clínica, os engajadores de células T são muitas vezes iniciados em doses baixas, que depois precisam de ser aumentadas gradualmente, para evitar uma ativação imunitária aguda excessiva. A máscara pode permitir uma libertação mais lenta do fármaco, tornando a administração mais simples e segura. Além disso, a própria máscara poderá dificultar a degradação do medicamento no organismo e prolongar o seu tempo de vida.
Um dado relevante deste ensaio em cancro da próstata foi que a maioria dos doentes que recebeu as doses mais elevadas de VIR-5500 apresentou apenas efeitos adversos inflamatórios ligeiros. Tendo em conta a toxicidade já conhecida associada aos engajadores de células T, este é um resultado particularmente entusiasmante - sugerindo que a estratégia de mascaramento poderá estar a reduzir o risco de inflamação excessiva.
Se investigação adicional confirmar que mascarar engajadores de células T permite obter fármacos mais seguros e mais eficazes, o leque de utilizações poderá aumentar. Por exemplo, poderão ser combinados com terapêuticas oncológicas mais tradicionais, como quimioterapia ou radioterapia, o que pode vir a ser ainda mais eficaz na eliminação do cancro.
Outros engajadores de células T mascarados também já mostraram sinais iniciais positivos em cancro da próstata, e há ensaios em curso noutros tumores, incluindo cancro do pâncreas, cancro colorretal e cancro do pulmão.
O que ainda falta provar
Como estes ensaios continuam em andamento, é demasiado cedo para conhecer a verdadeira dimensão do sucesso clínico. Além disso, os estudos iniciais incluem apenas um número reduzido de doentes. Os dados também ainda não foram submetidos ao escrutínio de revisão por pares e foram apenas apresentados numa conferência de oncologia.
Ainda assim, estes resultados preliminares alimentam uma esperança significativa para tratar cancros que, até agora, se têm mostrado difíceis de abordar com outras imunoterapias.
Sheena Cruickshank, Professora de Imunologia, Universidade de Manchester, e Jonathan Worboys, Investigador, Instituto de Imunologia e Inflamação, Universidade de Manchester
Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.
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