CRISPR/Cas9 modificado pode “desligar” parcialmente a cópia extra do cromossoma 21 na trissomia 21 (síndrome de Down)

CRISPR/Cas9 modificado pode “desligar” parcialmente a cópia extra do cromossoma 21, abrindo caminho para uma possível terapia cromossómica da trissomia 21

Está a ser explorada uma nova linha de investigação que, no futuro, pode conduzir à primeira terapêutica dirigida para a síndrome de Down - uma das alterações genéticas mais frequentes na espécie humana. A proposta centra-se em corrigir a causa de base: a presença de uma terceira cópia do cromossoma 21 (trissomia 21).

Neurologistas de um importante centro médico académico em Boston, que funciona como base clínica da Harvard Medical School - o Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) - conceberam uma abordagem assente numa versão modificada da tecnologia CRISPR/Cas9. Em condições laboratoriais, conseguiram “silenciar” a cópia adicional do cromossoma 21 em muitas células. Por agora, trata-se apenas de uma prova de conceito, mas os autores encaram-na como um alicerce para uma futura terapêutica.

Contexto clínico: síndrome de Down e trissomia 21

Segundo dados da OMS e da ONU, a síndrome de Down ocorre com uma frequência aproximada de 1 em 700–1000 recém-nascidos em todo o mundo. Na maioria das situações, surge de forma aleatória, embora a probabilidade aumente com a idade materna. Cerca de 95% dos casos correspondem a trissomia 21 completa, em que a cópia extra do cromossoma está presente em todas as células do organismo.

Actualmente, não existe um tratamento que elimine a origem do quadro. A condição pode ser identificada precocemente durante a gravidez através de rastreio. Em pessoas com síndrome de Down, observam-se atrasos no desenvolvimento, alterações cognitivas ligeiras a moderadas e um risco mais elevado de problemas de saúde associados, incluindo doença de Alzheimer. A esperança média de vida situa-se em torno de 60 anos.

Uma estratégia inspirada na X-inactivação: o papel do XIST

Os investigadores salientam que a via potencialmente mais eficaz poderá ser o “desligamento” total do cromossoma excedente. Para isso, apoiam-se num processo biológico já existente: nas mulheres, uma das cromossomas X é inactivada através da X-inactivação, controlada pela longa molécula de ARN não codificante XIST. Trabalhos anteriores demonstraram que o XIST pode ser aproveitado para “desligar” a terceira cópia do cromossoma 21. Contudo, as abordagens anteriores de edição do genoma só conseguiam inserir o XIST numa fracção reduzida de células, limitando o alcance e a eficácia do método.

CRISPR/Cas9 modificado e integração mais eficiente do XIST

De acordo com a equipa, o CRISPR/Cas9 convencional é eficaz a cortar ADN, mas tem desempenho fraco quando é necessário introduzir com precisão novos elementos genéticos. Neste estudo, foi criada uma variante do sistema CRISPR que aumenta de forma marcada a eficiência de integração do XIST.

Numa série de experiências, foi possível inserir o XIST em cerca de 20% de 40% das linhas celulares com trissomia 21. Importa notar que a intervenção foi direccionada apenas a uma das cópias do cromossoma 21, um aspecto considerado relevante para reduzir potenciais efeitos indesejáveis. Nessas células, verificou-se uma supressão parcial da actividade do cromossoma extra.

Os autores defendem que o sistema desenvolvido poderá evoluir para uma plataforma escalável de terapia cromossómica para a síndrome de Down.

Segurança, impacto potencial e próximos passos

Ainda assim, este trabalho representa apenas o início do percurso. Para avançar para aplicação clínica, será essencial demonstrar segurança, incluindo a ausência de efeitos não desejados fora do cromossoma alvo. Os investigadores admitem que o risco poderá ser semelhante ao de outras abordagens baseadas em CRISPR já usadas em medicina.

Mesmo uma redução parcial da actividade do cromossoma excedente pode revelar-se clinicamente relevante. Dados adicionais sugerem também que uma versão encurtada do XIST poderá ser suficiente para promover a inactivação, o que, em teoria, facilitaria a administração da terapêutica - incluindo a sua entrega em células do cérebro.

Neste momento, a equipa está a transitar para experiências em ratos, onde irá avaliar a melhor forma de entrega e o momento ideal de intervenção, bem como o efeito da terapêutica na evolução dos sinais associados à síndrome de Down. Estes resultados irão orientar os passos seguintes, incluindo a eventual realização de ensaios clínicos em humanos.

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