MTC01 vs transplante fecal na infeção recorrente por C. diff

Os transplantes fecais têm demonstrado bons resultados em doentes com infeções intestinais que voltam repetidamente quando os antibióticos deixam de resultar.

A técnica consiste em introduzir fezes de um dador saudável no cólon do doente, permitindo que os microrganismos ajudem a repor um microbioma intestinal equilibrado.

Para muitas pessoas, só esta explicação já basta para levantar dúvidas.

Por isso, investigadores colocaram uma hipótese alternativa: em vez de usar fezes, seria possível obter o mesmo efeito com um conjunto preciso de bactérias cultivadas em laboratório?

Para responder, realizaram o primeiro teste direto desta ideia, comparando uma mistura bacteriana cultivada com fezes do mesmo dador preparadas para transplante.

A infeção regressa

O agente responsável é a bactéria Clostridioides difficile, habitualmente abreviada para C. diff. Em condições normais, pode permanecer no intestino sem causar problemas porque é mantida sob controlo por uma comunidade diversa de outros microrganismos.

Quando os antibióticos eliminam grande parte dessa comunidade, a C. diff ganha vantagem e pode dominar. Nessa situação, provoca cólicas, febre e diarreia persistente.

O tratamento habitual passa por um novo ciclo de antibióticos, que pode funcionar no início, mas nem sempre impede que a infeção volte mais tarde.

Em alguns doentes, as recidivas repetem-se sucessivamente, e cada episódio torna-se mais difícil de interromper.

Nesses casos, os médicos recolhem fezes de um dador saudável previamente rastreado e colocam-nas no cólon do doente, repondo as bactérias em falta. Para infeções com recaídas, este transplante fecal muitas vezes resulta quando os antibióticos já não conseguem.

O problema das fezes

Apesar da eficácia, o transplante fecal é difícil de padronizar. Cada dador transporta uma combinação própria de microrganismos, pelo que dois lotes nunca são exatamente iguais.

Consequentemente, as bactérias que um doente recebe - e as que efetivamente permanecem - podem variar de uma doação para a seguinte.

A disponibilidade também complica: cada tratamento depende de dadores humanos rastreados, e os bancos de fezes, que recolhem e analisam o material dos dadores, são difíceis de manter em grande escala.

Existe ainda um risco de segurança pequeno, mas real, porque as fezes integrais podem conter organismos que escapam ao rastreio.

Estas limitações têm levado os cientistas a procurar uma abordagem mais “limpa”, descrita numa revisão recente.

Em vez de transplantar fezes completas, seria possível montar um conjunto definido de bactérias benéficas.

Ao cultivá-las em condições controladas, os doentes receberiam sempre o mesmo produto. Na prática, porém, alcançar isso tem sido complicado.

Construir a mistura

Uma equipa da Icahn School of Medicine at Mount Sinai procurou tornar esta ideia viável.

O Dr. Jeremiah J. Faith investiga a forma como as bactérias intestinais contribuem para a saúde e ajudou a liderar um esforço para produzir misturas bacterianas definidas de forma económica e consistente.

“Microbiome therapies have shown enormous potential, but manufacturing challenges have slowed broader clinical use,” disse Faith.

O grupo desenvolveu um método de baixo custo para fabricar um medicamento a partir de bactérias específicas cultivadas, em vez de usar fezes em bruto.

O primeiro produto, com o nome MTC01, inclui 15 estirpes bacterianas provenientes de um único dador saudável, cultivadas no laboratório.

O Dr. Lukas Bethlehem, antigo membro do laboratório de Faith, produziu-o dentro de uma câmara personalizada sem oxigénio, construída segundo normas de fabrico de medicamentos.

Frente a frente

Para avaliar a mistura, os investigadores conduziram um pequeno ensaio em doentes cuja infeção por C. diff continuava a reaparecer.

Como as estirpes tinham sido obtidas do mesmo dador cujas fezes foram preparadas para transplante, tornou-se possível uma comparação direta entre as duas abordagens. De 20 pessoas rastreadas, 18 reuniram os critérios.

A vertente clínica foi liderada pelo Dr. Ari Grinspan, do Mount Sinai, responsável pelo programa de tratamento do microbioma.

“Our goal was to move beyond stool-based therapies toward something more precise and reproducible,” disse Grinspan.

Os doentes receberam o transplante fecal ou a mistura de laboratório, em dose baixa ou alta, sempre por colonoscopia. Os dados de segurança não levantaram problemas, e registaram-se dez efeitos secundários ligeiros distribuídos de forma semelhante, sem ligação a qualquer uma das terapias.

Ao fim de oito semanas, sete de nove doentes tratados com a mistura de laboratório mantinham-se sem infeção. Entre os que receberam transplante, oito de nove também permaneceram livres da infeção.

Estirpes que permaneceram

O desfecho que a equipa mais procurava surgiu nas amostras intestinais dos doentes: as bactérias não estavam apenas a atravessar o organismo.

Semanas após o tratamento, as estirpes do dador continuavam presentes e tinham-se estabelecido com sucesso no intestino. Os cientistas designam este processo por enxertia.

Até este estudo, ninguém tinha comparado diretamente se estirpes cultivadas em laboratório conseguiriam fixar-se tão bem quanto as mesmas estirpes transportadas nas fezes integrais.

Conseguiram. A análise genética das amostras dos doentes mostrou que as bactérias cultivadas se mantiveram de forma duradoura, de modo semelhante ao transplante.

Determinar exatamente quais as bactérias que colonizaram com sucesso o intestino apoia-se em métodos desenvolvidos em estudos anteriores de transplante.

A dose mais elevada da mistura fixou-se com maior firmeza do que a dose baixa, sugerindo que a dose influencia o grau com que as bactérias conseguem aderir e permanecer.

O que se segue

No ensaio, os doentes receberam a mistura por colonoscopia. Desde então, a equipa transformou-a numa cápsula para ser engolida, o que evitaria este procedimento em estudos futuros.

Antes deste trabalho, ninguém podia afirmar isto: um conjunto definido de bactérias cultivadas em laboratório igualou as fezes integrais de um dador em segurança, eficácia na eliminação da infeção e capacidade de se estabelecer no intestino.

Isto abre caminho a terapias mais fáceis de produzir e mais consistentes, sem dependência de um fornecimento contínuo de dadores.

Para doentes exaustos por infeções recorrentes, poderá significar receber uma dose medida de bactérias conhecidas, em vez de um transplante que muitos têm dificuldade em aceitar.