Antibióticos, micobioma e Malassezia: como os fungos intestinais dos bebés podem moldar alergias

Os antibióticos salvam vidas de bebés - pais e pediatras sabem-no bem.

O que quase ninguém tinha acompanhado de perto, até agora, era o impacto desses fármacos nos fungos que vivem no intestino de um bebé - e se esses fungos já estavam a influenciar o futuro do sistema imunitário das crianças muito antes da primeira receita.

Dois estudos recentes apontam que, em ambos os casos, a resposta é afirmativa.

Os inquilinos esquecidos do intestino

Há quase duas décadas que os cientistas vêm a mapear as bactérias do intestino, a comunidade a que chamamos microbioma.

Já os fungos intestinais ficaram para segundo plano. Essa população tem até um nome próprio - o micobioma -, mas raramente se perguntou o que faz no nosso organismo.

Como os fungos representam apenas uma pequena fracção do que existe no intestino, foi fácil desvalorizá-los. Trabalhos anteriores só tinham estabelecido ligações pouco firmes entre fungos intestinais na infância e problemas mais tarde - por exemplo, num estudo com crianças em risco de doença autoimune.

Ainda assim, as células fúngicas são maiores do que as bacterianas e encostam-se directamente ao revestimento intestinal; por isso, mesmo em menor número, podem ter impacto.

Foi este vazio que duas equipas canadianas quiseram preencher. Uma acompanhou fungos em centenas de bebés saudáveis; a outra avaliou o que os antibióticos lhes fazem. Os artigos foram publicados em simultâneo.

Um gráfico de crescimento para os fungos

A primeira equipa, liderada pelo Dr. Stuart Turvey, investigador em imunidade pediátrica no Instituto de Investigação do Hospital Pediátrico de BC (BCCHR), em Vancouver, recorreu a um projecto canadiano que segue milhares de crianças desde o nascimento.

No total, os investigadores analisaram mais de 2,200 amostras de fezes de mais de 1,400 bebés.

À medida que os bebés cresciam, os fungos no intestino iam mudando segundo um calendário surpreendentemente regular. Ao longo do primeiro ano, leveduras aparentadas com a levedura de padeiro e de cerveja (Saccharomyces) aumentaram cerca de 14 vezes.

Em sentido inverso, Malassezia - uma levedura mais conhecida por viver na pele e estar associada à caspa - caiu quase 50 vezes. O facto de um fungo típico da pele aparecer em profundidade no intestino apanhou a equipa de surpresa.

O padrão era tão consistente que, apenas com base nos fungos, os investigadores conseguiam estimar a idade de um bebé, com resultados muito próximos da realidade. Nunca tinha sido feito, nesta escala, um mapeamento dos fungos intestinais na primeira infância.

Quando o desenvolvimento fica atrasado

Nem todos os bebés acompanhavam esse relógio fúngico: em alguns, o intestino ao fim de um ano ainda se parecia com o de um bebé de três meses.

A equipa de Turvey já tinha mostrado, num estudo anterior, que um desenvolvimento mais lento das bactérias intestinais aumenta o risco de alergias. Desta vez, os fungos apontaram na mesma direcção.

Aos cinco anos, o eczema - a que os médicos chamam dermatite atópica - surgiu em cerca de 22% das crianças cujo micobioma amadureceu mais devagar, face a aproximadamente 15% das que estavam “a tempo”. As alergias alimentares repetiram o mesmo padrão.

De forma reveladora, este atraso associou-se apenas a eczema e alergia alimentar, e não a asma ou rinite alérgica - problemas que começam nas fronteiras onde o corpo contacta com o exterior, como a pele e o revestimento do intestino. O estudo identificou uma associação, sem demonstrar que os fungos fossem a causa.

Antibióticos desequilibram o sistema

A Dra. Marie-Claire Arrieta, microbiologista na Universidade de Calgary (UCalgary), acompanhou 47 bebés com menos de seis meses que foram a um serviço de urgência hospitalar e receberam prescrição de antibióticos.

A equipa recolheu amostras do intestino de cada bebé antes e depois do tratamento.

Os antibióticos fizeram aquilo para que existem - reduziram as bactérias. Em resposta, os fungos expandiram-se.

Uma levedura destacou-se claramente: Malassezia, novamente.

Em condições normais, as bactérias competem com os fungos por espaço e recursos no intestino; ao serem eliminadas, podem abrir caminho para a expansão da levedura - embora o mecanismo exacto por detrás desta alteração ainda não seja conhecido.

“Antibiotics are an essential treatment for young children when needed,” disse Arrieta.

Mas estes medicamentos parecem ter um efeito secundário pouco considerado que favorece o crescimento de Malassezia. Ainda assim, uma associação observada em 47 bebés não permite concluir que exista dano.

Testar fungos intestinais em ratos

Para avaliar a causalidade, o grupo de Arrieta avançou para experiências em ratos.

No estudo complementar, criaram os animais num ambiente estéril - sem microrganismos - e depois deram a alguns apenas um conjunto fixo de bactérias intestinais; a outros, esse mesmo conjunto mais uma espécie de Malassezia (M. restricta).

Só a adição da levedura foi suficiente para desequilibrar o sistema imunitário dos ratinhos.

Os intestinos e os gânglios linfáticos encheram-se de células imunitárias associadas a alergias, incluindo eosinófilos - células que aumentam durante reacções alérgicas. O fungo estava a orientar a forma como as defesas se desenvolviam.

A prova mais exigente surgiu nos pulmões. Depois de expostos ao ácaro do pó doméstico, um desencadeador comum de alergias, os ratos com Malassezia desenvolveram uma inflamação das vias respiratórias muito mais grave - tecido pulmonar inchado e danificado - do que os ratos sem o fungo.

Quando os investigadores removeram os eosinófilos, grande parte da reacção diminuiu, atribuindo uma parcela importante do dano a essas células. Pela primeira vez, mostrou-se que uma única levedura intestinal pode conduzir a doença alérgica das vias respiratórias.

O que isto pode mudar

As duas linhas de evidência passam agora a encaixar. Por um lado, os fungos do intestino de um bebé tendem a seguir um percurso previsível - e quando esse percurso fica atrasado, vê-se uma associação com eczema e alergia alimentar.

Por outro, os antibióticos podem desviar esse percurso ao permitirem que Malassezia floresça; e, em ratos, esse aumento conduz a doença alérgica.

Isto abre possibilidades práticas. O “custo fúngico” dá aos médicos mais um motivo para evitar antibióticos desnecessários nos primeiros meses de vida.

Ao mesmo tempo, passam a fazer sentido estratégias para ajudar o micobioma a voltar ao seu calendário natural, ou para limitar Malassezia, como via plausível para prevenir alergias precocemente - algo que, antes destes estudos, o campo não conseguia investigar de forma sólida.

As doenças alérgicas afectam centenas de milhões de crianças, e os números continuam a subir.

Compreender e prevenir estas condições “would have an enormous benefit for children around the globe,” disse Turvey. Os fungos ignorados podem ter sido o local onde algumas respostas estavam escondidas.