FLAV-27 pode inaugurar uma estratégia epigenética contra a doença de Alzheimer

Investigadores desenvolveram um novo composto que pode mudar a forma como tratamos a doença de Alzheimer, ao propor não apenas uma nova arma, mas possivelmente uma nova estratégia para combater a forma de demência mais comum no mundo.

Porque é que os tratamentos atuais da doença de Alzheimer podem ser insuficientes

A maioria dos fármacos atualmente disponíveis para a doença de Alzheimer centra-se sobretudo na remoção de placas de amiloide-beta associadas à patologia. Já este novo composto segue um caminho essencialmente diferente: em vez de visar diretamente essas proteínas, procura reprogramar terapeuticamente o epigenoma dos neurónios - um conjunto de marcas moleculares que podem ser adicionadas ao ADN ou removidas dele, alterando a forma como os genes funcionam.

Medicamentos baseados em anticorpos monoclonais, como o lecanemab e o donanemab, que têm como alvo proteínas amiloide-beta, conseguem em alguma medida abrandar a progressão quando o tratamento é iniciado precocemente. Ainda assim, continua a não existir, em humanos, uma forma comprovada de reverter o declínio cognitivo causado pela doença de Alzheimer.

Também as terapias orientadas para outra proteína, a tau, não estão a demonstrar grande eficácia.

Este panorama levou vários investigadores a suspeitar que poderemos estar a abordar a doença de Alzheimer de forma errada - concentrando-nos em proteínas que funcionam como sinal da doença, e não na sua causa de base.

Uma estratégia epigenética com FLAV-27 para ir “a montante” do problema

O novo composto, designado FLAV-27, parece atuar de forma mais ampla, ao apontar para alterações “a montante” na expressão génica que ajudam a alimentar a progressão da doença por múltiplas vias, e não apenas através de placas proteicas.

Isto sugere uma nova estratégia epigenética para tratar a doença de Alzheimer, afirma a primeira autora Aina Bellver-Sanchis, bióloga molecular no Instituto de Neurociências da Universidade de Barcelona, em Espanha.

"O composto FLAV-27 representa uma abordagem inovadora e promissora para a doença de Alzheimer", afirma Bellver-Sanchis, "com potencial para modificar o processo da doença, uma vez que não atua apenas sobre os seus sintomas ou sobre um único biomarcador patológico, mas diretamente sobre os seus mecanismos moleculares subjacentes."

Bellver-Sanchis e os seus colegas salientam que, embora os anticorpos monoclonais constituam um avanço real no tratamento da doença de Alzheimer, o lecanemab e o donanemab apenas abrandam o declínio cognitivo em cerca de 30 percent e atacam apenas uma parte da patologia.

Como o FLAV-27 atua: inibição de EHMT2 (G9a) e regulação da expressão génica

O FLAV-27 é o primeiro inibidor do seu tipo a visar uma enzima chamada euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 2 (EHMT2), também conhecida como G9a.

A G9a participa na regulação epigenética no cérebro e consegue silenciar genes essenciais para tarefas-chave, como o desenvolvimento das células cerebrais, a plasticidade sináptica e o processamento da memória.

Segundo os investigadores, o FLAV-27 inibe a G9a ao bloquear uma molécula conhecida como S-adenosilmetionina; sem ela, a enzima perde a sua capacidade de influenciar a expressão genética.

De acordo com os autores, a inibição da G9a parece ajudar a atenuar a desregulação epigenética observada na doença de Alzheimer e a devolver às células cerebrais um funcionamento mais típico.

Evidência pré-clínica: resultados em células, nemátodes e modelos de ratinho

O novo composto ainda não foi testado em humanos - e poderá não o ser tão cedo -, mas já apresentou resultados encorajadores em experiências com células, bem como em estudos com nemátodes e com ratinhos.

Para além de reduzir placas de amiloide-beta e agregados de tau em células cerebrais de ratinho cultivadas em laboratório, o FLAV-27 mostrou indícios de que pode ajudar a recuperar parte dos danos provocados pela doença de Alzheimer noutro modelo animal, o Caenorhabditis elegans.

Nestes vermes nemátodes, o composto melhorou a mobilidade, prolongou a esperança de vida e aumentou a respiração mitocondrial, um processo que ajuda a fornecer energia às células.

Em modelos de ratinho de doença de Alzheimer, tanto de início precoce como de início tardio, o FLAV-27 também recuperou o desempenho da memória, o comportamento social e a função de centros de sinalização chamados sinapses, que ligam as células cerebrais.

Os investigadores sugerem que esta reversão indica que a desregulação epigenética poderá ser um mecanismo central que liga os vários marcadores patológicos da doença de Alzheimer, e não apenas um efeito secundário da doença.

O que falta antes de chegar a ensaios em humanos

A equipa nota que, apesar do potencial demonstrado - à semelhança de outros candidatos a fármacos -, ainda existe um caminho longo até poderem começar ensaios em humanos, incluindo estudos de toxicologia em pelo menos duas espécies animais e outras etapas regulatórias.

O estudo foi publicado na Molecular Therapy.