Novo fragmento de Anexina A1 pode travar a inflamação cerebral na doença de Parkinson

Há cerca de meio século que o tratamento da doença de Parkinson assenta, em grande medida, na mesma ideia: quando o cérebro deixa de produzir um químico essencial, administra-se um fármaco para o substituir. Esta estratégia resulta - até ao momento em que deixa de resultar.

Agora, há equipas a procurar alternativas que ataquem a inflamação no cérebro associada ao Parkinson antes de essa reserva química se esgotar.

No Brasil, um grupo de investigadores está a apostar num pequeno fragmento de uma proteína que o próprio organismo já produz. Em vez de “remendar” as consequências depois de os neurónios morrerem, a proposta é reduzir a inflamação cerebral e, assim, travar o processo.

Novo alvo terapêutico na doença de Parkinson

Os medicamentos mais usados no Parkinson têm um alvo principal: compensar a falta de dopamina, a molécula que ajuda a manter os movimentos fluidos. Um grupo de investigação em São Paulo, no Brasil, colocou outra hipótese em cima da mesa: e se, em vez de focar apenas a dopamina em falta, se tentasse acalmar a inflamação que rodeia as células cerebrais em sofrimento?

Essa pergunta esteve na origem de um estudo coordenado por Cristiane Damas Gil, responsável pelo Departamento de Morfologia e Genética da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). As experiências foram conduzidas por Luiz Philipe de Souza Ferreira, primeiro autor do trabalho.

Num cérebro saudável, as células do sistema imunitário intervêm quando necessário e, depois, regressam a um estado de repouso. No Parkinson, esse “interruptor” parece ficar preso na posição de ligado.

A inflamação persistente no cérebro está, há muito, associada em estudos com animais a uma perda mais rápida de neurónios. Ainda assim, poucas abordagens tinham sido testadas com o objectivo de a reduzir de forma directa.

O travão natural do organismo

A ferramenta escolhida pelos investigadores veio do próprio corpo. Tanto humanos como ratos produzem uma proteína chamada Anexina A1, conhecida por ajudar a travar inflamações descontroladas e por sinalizar às células imunitárias hiperactivas para abrandarem.

Em vez de administrarem a proteína completa, a equipa recorreu a um fragmento pequeno que transporta o mesmo “sinal” anti-inflamatório. Trata-se de um agente anti-inflamatório já testado noutros contextos clínicos, embora nunca tenha sido transformado num medicamento aprovado.

A Anexina A1 não surge aqui por acaso. Há evidência de que, em pessoas com doença de Parkinson, o seu comportamento é anómalo e que aparece junto das áreas de inflamação e das células produtoras de dopamina - precisamente as que a doença afecta. Essa coincidência tornou o fragmento um candidato natural a investigação mais detalhada.

Como recriar Parkinson em ratos

Não é possível induzir num rato a doença de Parkinson tal como ela se desenvolve numa pessoa, pelo que a equipa optou por reproduzir a lesão de forma experimental.

Para isso, injectaram directamente no cérebro dos animais um químico neurotóxico, capaz de destruir células dopaminérgicas e de desencadear movimentos rígidos e entrecortados semelhantes aos observados na doença. É um método agressivo, mas considerado fiável.

Ao mesmo tempo, administraram o fragmento por via abdominal. Este pormenor é importante: um tratamento sistémico que, ainda assim, consiga chegar ao cérebro é muito mais fácil de transformar num comprimido ou injecção do que uma terapêutica que exija aplicação no crânio.

Para perceber até que ponto a proteína natural influenciava os resultados, a equipa fez duas versões do ensaio: uma com ratos normais e outra com ratos geneticamente modificados para não produzirem qualquer Anexina A1. O objectivo era distinguir o efeito do péptido do efeito da reserva endógena.

O que o péptido conseguiu fazer

Nos ratos machos, a lesão foi particularmente marcada - e isso ajudou a quantificar o impacto do tratamento. A morte dos neurónios produtores de dopamina foi suficientemente nítida para medir quanto o fragmento conseguia travar a perda, e os animais tratados mantiveram vivas muito mais células.

As amostras de tecido cerebral desses ratos mostraram uma actividade imunitária mais contida e sinais reduzidos de morte celular, um traço central do Parkinson.

Nos testes motores, os animais que receberam o fragmento apresentaram melhor desempenho do que os que não foram tratados.

O que o estudo afirma, pela primeira vez, é que existe evidência directa de que este fragmento de Anexina A1 consegue proteger os neurónios que o Parkinson destrói. Após a lesão induzida, os ratos que receberam uma dose sistémica conservaram mais células dopaminérgicas associadas ao controlo do movimento.

Indícios anteriores já apontavam nesta direcção; agora, a demonstração foi feita num modelo animal vivo.

Uma diferença entre sexos

Os resultados mais inesperados surgiram ao comparar machos e fêmeas. Depois da lesão cerebral que imita o Parkinson, as fêmeas preservaram melhor as capacidades motoras numa fase inicial, superando os machos.

Mais surpreendente ainda: essa vantagem inicial também apareceu em fêmeas geneticamente modificadas para não terem qualquer Anexina A1. Isto sugere que, no início, outro mecanismo - e não a proteína - poderá estar a oferecer protecção, embora o benefício tenha diminuído com o tempo.

A doença também desorganizou o ciclo reprodutivo das fêmeas, sinal de que o Parkinson pode estender-se para lá do cérebro e interferir com o sistema hormonal.

“Isso reforça a necessidade de protocolos específicos para cada sexo biológico”, disse Ferreira.

As diferenças entre sexos no Parkinson não são novidade. O que raramente tinha sido mostrado com tanta clareza é o contraste na resistência aos danos iniciais e o facto de um organismo sem Anexina A1 conseguir, ainda assim, lidar com a agressão no curto prazo. É um enigma que permanece por resolver.

A lacuna no tratamento

A medicação de primeira linha para a doença de Parkinson é a levodopa, um composto que o cérebro transforma em dopamina, substituindo aquilo que já não consegue produzir. Nos primeiros anos, o efeito pode ser muito marcado.

O problema tende a aparecer mais tarde. Com o passar do tempo, a levodopa perde eficácia e alguns doentes desenvolvem movimentos bruscos e involuntários, além de períodos em que o medicamento deixa de fazer efeito entre doses.

Uma terapêutica direccionada à inflamação não serviria tanto para substituir a levodopa, mas para actuar em paralelo. O alvo seria o “motor” do processo da doença, e não apenas os sintomas.

O método de lesão utilizado pela equipa é uma forma padrão de estudar esse processo, e a sua ligação à inflamação já foi bem documentada em trabalhos anteriores.

Próximos passos da investigação

Um resultado destaca-se com nitidez: um fragmento anti-inflamatório natural protegeu neurónios dopaminérgicos e melhorou o desempenho motor num modelo de Parkinson ao reduzir a inflamação.

Também é evidente uma limitação. O péptido funcionou como um protector, actuando no momento em que o dano começava; a questão seguinte é saber se consegue recuperar lesões que já estejam instaladas.

“O nosso próximo passo é investigar se o péptido pode reverter os danos causados pela doença de Parkinson”, afirmou Gil.

Se uma versão futura conseguir não só bloquear como também desfazer parte do dano, abre-se caminho para um tratamento que abrande a progressão da doença em si, em vez de apenas disfarçar os seus sinais.

Seria um tipo de medicamento diferente de tudo o que existe actualmente.

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