Como os testes genéticos falham o risco de cancro sul-asiático no NHS

Os testes genéticos tendem a detetar exatamente aquilo para que foram concebidos. Como as ferramentas atuais de avaliação do risco de cancro foram desenvolvidas quase exclusivamente com dados europeus, muitos doentes sul-asiáticos acabam por ficar mal servidos.

Um novo estudo centrado em comunidades britânicas de origem bengalesa e paquistanesa indica que esses instrumentos falham muito - e que uma das falhas mais visíveis é a deteção insuficiente de cancros que surgem bem mais cedo do que se esperaria.

Risco de cancro sul-asiático

O trabalho usou dados do Genes e Saúde, o maior estudo britânico de longa duração focado em pessoas de origem bengalesa e paquistanesa, que reúne 57,000 voluntários. A investigação foi liderada por Claude Chelala, professor de bioinformática na Universidade Queen Mary de Londres (QMUL).

Apesar de os sul-asiáticos representarem quase um quarto da população mundial, constituem apenas 2% dos participantes em grandes estudos genéticos. Essa discrepância, sublinhada numa revisão recente, faz com que o risco de cancro em sul-asiáticos seja muitas vezes estimado com base em números “emprestados” de outras populações.

Para aprofundar a questão, a equipa analisou as regiões do ADN que codificam proteínas em cerca de 43,000 voluntários - aproximadamente 1% do genoma, onde se encontra grande parte das alterações associadas a doença.

Em seguida, relacionaram esses padrões genéticos com os cancros que as pessoas desenvolveram, bem como com dezenas de outras condições registadas.

Cancro a surgir cedo

Os dados de idade foram impossíveis de ignorar. Neste conjunto, metade das pessoas com cancro recebeu o diagnóstico até aos 51 anos. Na população geral do Reino Unido, apenas cerca de 14% é diagnosticada até aos 50.

Entre os participantes bengaleses, a idade ao diagnóstico foi ainda mais baixa. O cancro da mama surgia frequentemente aos 48 anos e o cancro do ovário aos 42. Uma análise independente de doentes com cancro da mama não europeus observou o mesmo padrão de aparecimento precoce.

Isto levanta dúvidas sobre a adequação do rastreio atual no NHS. Com base no momento em que estes cancros ocorreram, a equipa estimou que o rastreio do cancro da mama deveria começar cerca de uma década mais cedo e o rastreio do intestino cinco anos mais cedo.

No cancro do colo do útero, o padrão foi diferente: concentrou-se em mulheres mais jovens, o que aponta para a necessidade de uma janela de rastreio mais apertada.

Condições que se agrupam

Para lá do “quando”, os investigadores mapearam que doenças tendiam a surgir antes do diagnóstico oncológico e identificaram 132 ligações robustas. As associações mais fortes apareciam dentro do mesmo sistema do corpo - por exemplo, perturbações intestinais antes de cancros do aparelho digestivo.

Duas condições frequentes nestas comunidades destacaram-se. A obesidade e a hipertensão arterial, cada uma por si, estiveram associadas a probabilidades mais elevadas de cancros do aparelho digestivo, do sangue e do rim - precisamente áreas visadas por programas de saúde pública.

O que surpreendeu a equipa foi uma associação com a fibromialgia. Pessoas que mais tarde foram diagnosticadas com cancros do sangue ou do aparelho digestivo apresentavam com maior frequência registos prévios desta condição de dor crónica.

A explicação mais provável é um erro de atribuição: sinais iniciais de cancro podem ter sido confundidos com fibromialgia, já que partilham sintomas. Não foi estabelecida qualquer ligação biológica direta.

Leitura do genoma

Os resultados genéticos trouxeram a maior surpresa. Ao vasculhar alterações raras no ADN, a equipa assinalou 39 ligações de variante única e 31 ligações ao nível do gene associadas a cancro.

Mais de 60% destas não constavam das principais bases de dados em que se apoiam os testes atuais. Ainda assim, alguns genes encaixavam de imediato no que já se conhece.

O sinal mais forte veio de um gene ligado à neurofibromina, uma proteína que trava o crescimento celular, e apontou para tumores sólidos em adultos. A relevância observada aqui está em linha com outro estudo sobre risco hereditário de cancro.

Muitas destas associações só surgiram quando os participantes bengaleses e paquistaneses foram analisados em separado. Quando as duas origens foram agregadas, os sinais enfraqueceram.

Juntar ancestralidades distintas num único grupo pode, de forma silenciosa, apagar variantes que são reais e importantes dentro de uma comunidade específica.

Ferramentas construídas noutros contextos

Se as bases de dados padrão não incluem estas variantes, então os painéis genéticos solicitados pelos médicos também não as irão identificar. Foi exatamente isso que se verificou.

Ao serem avaliados neste estudo, os painéis de cancro do NHS - concebidos sobretudo a partir de dados europeus - sinalizaram poucas das pessoas que viriam a desenvolver cancro. A maioria detetou menos de 5% dos casos.

Painéis derivados dos novos dados tiveram melhor desempenho para vários cancros. Além disso, foram os únicos a identificar cancro da bexiga e cancro da pele.

As implicações para o tratamento levantaram preocupações semelhantes. Muitos fármacos oncológicos são escolhidos, em parte, com base em marcadores genéticos; aqui, para até 7% dos doentes, o ADN sugeria que um medicamento poderia falhar - e esse valor subia para um em cada dez em cancros respiratórios.

Alcance oculto de um gene

Um gene bem conhecido gerou uma pista totalmente nova. Cerca de 114 voluntários apresentavam uma alteração danosa em BRCA1, há muito associada ao cancro da mama e ao cancro do ovário. Como esperado, o risco aumentado de ambos ficou evidente.

Depois surgiu algo que não tinha sido registado. Os mesmos portadores também apresentavam mais casos de esófago de Barrett, uma condição que pode evoluir para cancro do esófago.

O padrão sugere que a influência do gene pode estender-se além do que o rastreio atual pressupõe. A ligação, porém, ainda não está explicada.

Este resultado também diz algo sobre a abordagem usada: ao analisar centenas de condições em simultâneo, em vez de testar apenas relações já conhecidas, foi possível revelar padrões que uma pesquisa mais dirigida teria ignorado.

O que muda agora

Pela primeira vez, o risco de cancro em sul-asiáticos foi descrito com base nos seus próprios dados, e não por extrapolação. O retrato é claro: aparecimento mais precoce, variantes hereditárias distintas e ferramentas de risco com fraca adequação.

O rastreio pode ser ajustado ao momento em que estes cancros realmente aparecem. Os painéis genéticos e as orientações de seleção de fármacos podem alargar-se para incluir as novas variantes. E os médicos passam a ter uma avaliação mais precisa de quem precisa de vigilância.

Estas são alterações concretas, não meras hipóteses. Modelos de risco tratados como universais são, na prática, retratos de quem os construiu - e ficam cegos onde essas pessoas deixam de estar representadas.

Reduzir essa lacuna é a forma de a medicina genética servir todos aqueles a quem diz servir.