Como o Ebola se esconde no cérebro: organoides cerebrais humanos revelam persistência

Um sobrevivente de Ebola pode ser dado como curado, voltar para casa e, ainda assim, transportar vírus vivo no cérebro durante meses. Por vezes, esse vírus volta a ativar-se. Noutras, reacende um surto que todos julgavam encerrado.

Mesmo depois da recuperação, há sobreviventes que, passados meses, desenvolvem inflamações que ameaçam a visão ou provocam inchaço no cérebro. E uma única infeção escondida já foi capaz de relançar um surto anos depois de este ter terminado.

O local exato onde o vírus se esconde tem sido quase impossível de observar em tempo real - até que uma equipa conseguiu cultivar tecido cerebral humano vivo num recipiente de laboratório.

Cérebros numa placa

Investigar o Ebola dentro do cérebro é particularmente difícil. O órgão está protegido por barreiras muito apertadas que o sistema imunitário quase não patrulha, o que pode permitir que invasores permaneçam ali durante muito tempo. Além disso, não é possível recolher amostras de um cérebro vivo apenas para ver um vírus a atuar.

Lina Widerspick, Ph.D., trabalhou neste desafio no Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, em Hamburgo, Alemanha (BNITM). Em colaboração com colegas da Icahn School of Medicine at Mount Sinai (ISMMS), encontrou uma alternativa para contornar essa limitação.

A equipa induziu células estaminais humanas a formarem esferas de tecido cerebral vivo, do tamanho de uma ervilha, conhecidas como organoides cerebrais.

Estas estruturas surpreendem pela semelhança com o cérebro: desenvolvem neurónios que transmitem sinais, astrócitos que os sustentam e micróglia - as células imunitárias residentes do cérebro.

Como as células eram humanas, os investigadores puderam observar o comportamento do vírus tal como ocorreria numa pessoa, em vez de deduzir o percurso da infeção a partir de um rato.

O Ebola recusou-se a ir embora

Os cientistas aplicaram Ebola sobre os organoides e aguardaram. Em mais de nove em cada dez casos, a infeção estabeleceu-se. A partir daí, o vírus manteve-se num estado estável, de baixa atividade, durante 120 dias - toda a duração da experiência.

Não se tratava de um vírus “adormecido”. Ao longo de todos esses meses, o tecido continuou a libertar partículas novas e infeciosas, capazes de iniciar outra infeção. Era vírus ativo, e não simples resíduos.

O comportamento do Lassa, um vírus diferente, foi completamente distinto: desapareceu em poucas semanas, como se o tecido o tivesse eliminado.

Parentes próximos do Ebola mostraram a mesma persistência, incluindo o vírus de Marburg e o vírus Reston, que nem sequer provoca doença nas pessoas.

Vírus Ebola no cérebro

A maior surpresa foi o local onde o vírus se instalou. Durante anos, discutiu-se se o Ebola conseguiria, sequer, infetar neurónios. Consegue.

Indícios claros do vírus surgiram dentro de neurónios apenas seis dias após a exposição - e continuavam presentes aos 120 dias.

As células imunitárias do cérebro agruparam-se em torno das áreas infetadas, como se fossem atraídas para esses pontos, e o vírus acabou por infetá-las também. Um estudo anterior em macacos tinha observado o Ebola a persistir em muitas das mesmas células.

Outras células de suporte também adquiriram o vírus. Como os neurónios estiveram entre os primeiros atingidos, a equipa suspeita que possam funcionar como um ponto de apoio inicial, e não apenas como vítimas apanhadas mais tarde.

Um impasse imunitário

Os organoides não ficaram indiferentes ao invasor. O tecido infetado libertou sinais inflamatórios de alarme, numa tentativa de mobilizar a defesa. Ainda assim, isso não bastou.

O vírus continuou a replicar-se apesar da resposta, e a inflamação foi-se intensificando ao longo dos meses. Esse desgaste lento está alinhado com o que alguns sobreviventes enfrentam.

Meses após recuperarem, alguns desenvolvem inflamação ocular suficientemente grave para pôr a visão em risco, e um relato identificou vírus vivo dentro de um olho inflamado.

Outros sofrem inchaço perigoso do cérebro e das suas membranas, por vezes muito tempo depois da doença inicial. Os organoides mostraram como uma infeção escondida pode manter essa inflamação ativa.

Mudar para sobreviver

Ao permanecer no tecido durante meses, o vírus sofreu alterações. O seu código genético acumulou mutações e surgiram novas variantes. Algumas cópias saíram defeituosas, sem partes essenciais para se propagarem por conta própria.

Muitas destas mudanças pareciam abrandar o vírus, em vez de o tornar mais rápido. Um Ebola mais discreto e lento pode ser precisamente o que lhe permite esconder-se, chamando menos a atenção e consumindo menos recursos.

Várias destas mutações nunca tinham sido registadas em sobreviventes humanos. Determinar se ajudam o vírus a persistir ou se apenas surgiram por acaso é o próximo passo a esclarecer.

O que isto permite

Até agora, ninguém conseguia observar a persistência do Ebola em tecido cerebral vivo. O vírus instala-se em neurónios e noutras células do cérebro, produz cópias infeciosas e sustenta a inflamação que afeta alguns sobreviventes.

Gustavo Palacios, Ph.D., é microbiologista no Mount Sinai e um dos autores sénior do estudo. Para ele, os organoides são um ponto de partida, não um destino final.

“Further studies are now important to investigate the long-term interactions between virus and host,” afirmou.

Este modelo dá aos investigadores um substituto humano que antes não existia - um espaço para testar antivirais e perceber como o vírus se esconde, reduzindo a dependência de animais de laboratório como ratos e macacos.

O que está em jogo é maior do que o laboratório. Conforme documentado num estudo, uma infeção persistente num sobrevivente já reativou um surto anos depois de este ter terminado.

Ferramentas que finalmente permitam ver onde o vírus se refugia podem ajudar a evitar que isso volte a acontecer.