ENPP1 trava a reparação dos rins - e o AD-NP1 pode libertar o travão

Um corte no dedo fecha-se em poucos dias. Uma fractura óssea acaba por consolidar com o tempo, e o fígado consegue até regenerar parte de si após uma cirurgia. Já os rins, na maioria das vezes, não conseguem fazer uma reparação equivalente.

Quando sofrem uma agressão importante, os rins tendem a formar cicatriz em vez de recuperar. Um novo estudo aponta para algo ainda mais inesperado: o próprio tecido lesionado poderá estar, activamente, a travar a reparação.

Porque é que os rins cicatrizam

Os rins filtram resíduos do sangue sem parar e, por isso, estão sujeitos a desgaste constante. Uma perda súbita de função renal afecta muitos doentes internados - uma revisão contabiliza mais de 13 milhões de casos por ano.

Algumas pessoas recuperam. Mas muitas não, porque, quando o tecido renal é seriamente danificado, raramente se reconstrói como a pele ou o fígado. As zonas funcionais acabam substituídas por tecido cicatricial rígido, que não filtra nada.

Há muito que isto frustra os médicos. É possível controlar sintomas, gerir a tensão arterial e recorrer à diálise ou ao transplante quando a situação se torna grave - mas não existe, de facto, um tratamento que incentive um rim lesionado a regenerar.

Encontrar o “travão”

Este enigma chamou a atenção de Arjun Deb, cientista cardiovascular e professor de medicina na UCLA. Há anos que o seu laboratório procura compreender por que razão órgãos lesionados não conseguem reparar-se, começando pelo coração.

O foco recaiu sobre a ENPP1 - uma proteína que o tecido lesionado passa a produzir em grande quantidade. No coração, a equipa observou que a ENPP1 desencadeava alterações químicas que privavam as células vizinhas da energia necessária para se dividirem.

A hipótese era que o rim usaria o mesmo mecanismo. As células saudáveis na periferia de uma lesão tentam multiplicar-se para fechar a “falha”, mas o centro danificado parece mantê-las bloqueadas. Como se o dano trouxesse consigo um travão incorporado.

Leitura de rins humanos

Para perceber se o padrão também se verificava em pessoas, a equipa comparou amostras renais de 44 doentes com tecido saudável. Os rins mais afectados estavam repletos de ENPP1 e, quanto maior era a quantidade, mais grave era a doença.

A tendência era demasiado evidente para ser ignorada. A doença renal crónica não é rara - uma análise recente estimou o total global em perto de 800 milhões de adultos, figurando entre as principais causas de morte no mundo.

Encontrar a ENPP1 precisamente onde o dano era mais intenso deu à equipa um alvo claro. Se esta proteína estivesse a bloquear a “equipa” de reparação do rim, eliminá-la deveria permitir o início da recuperação. Esse foi o passo seguinte.

Inactivar o gene

Primeiro, criaram ratos incapazes de produzir ENPP1 e, depois, provocaram lesão renal com uma dieta tóxica e fármacos nocivos. Ratos normais foram submetidos ao mesmo protocolo.

Em todos os animais, as análises ao sangue mostraram uma subida rápida dos marcadores de falência renal. Quatro semanas depois, os resultados entre os dois grupos divergiam claramente.

Os ratos normais permaneceram em níveis perigosos. Já os ratos sem a proteína viram esses valores descer em direcção ao normal - um sinal de recuperação.

Ao remover a ENPP1, um rim que, em teoria, deveria continuar a piorar conseguiu regressar gradualmente a um caminho de melhoria. A proteína não era um mero espectador da lesão: fazia parte da razão pela qual o dano persistia.

Reparar rins lesionados

Inactivar um gene é uma experiência “limpa”, mas não é um tratamento. Por isso, a equipa avançou para um medicamento que já tinha desenvolvido.

O AD-NP1 é um anticorpo produzido em laboratório, concebido para se ligar à ENPP1 humana e a mais nada. A promessa era replicar o efeito observado com a inactivação do gene, sem alterar qualquer ADN.

Provocaram lesão renal em ratos comuns e, em seguida, administraram o anticorpo. Sete dias depois, os animais tratados filtravam o sangue melhor do que os não tratados. Os rins apresentavam menos cicatrizes e mais células em reconstrução.

O que tornou o resultado particularmente marcante foi a rapidez. Células que pareciam paradas voltaram a avançar, possivelmente porque a energia que a ENPP1 tinha “estrangulado” foi reposta. Ainda assim, o mecanismo completo continua por esclarecer.

Até aqui, ninguém tinha demonstrado que um único anticorpo poderia desviar um rim danificado do caminho da cicatrização e encaminhá-lo para a reparação.

Ecos no coração

Nada disto surgiu do nada. Dois anos antes, o laboratório de Deb tinha relatado, num artigo, que o mesmo anticorpo recuperava músculo cardíaco em ratos após um enfarte, reactivando células que a lesão tinha desligado.

Essa coincidência foi o que mais entusiasmou a equipa. “Descobrimos que os mesmos mecanismos que observámos no coração também eram aplicáveis no rim”, disse Deb.

Dois órgãos muito diferentes, ao que parece, activavam o mesmo programa auto-sabotador depois de uma lesão.

Antes de qualquer fármaco chegar às pessoas, tem de ultrapassar verificações de segurança - e o AD-NP1 já começou esse percurso. Num estudo controlado de doses, macacos toleraram bem o anticorpo, sem toxicidade mesmo com o aumento das doses.

O que vem a seguir

O AD-NP1 já obteve autorização da FDA em Setembro passado para um primeiro ensaio em humanos no coração - um estudo inicial que avalia segurança e dose, não se funciona. Deb tenciona agora procurar a mesma aprovação para o rim.

Para os doentes, o que está em jogo é claro. Uma lesão renal grave costuma significar uma descida lenta rumo à diálise ou à lista de transplante. Um medicamento capaz de incentivar o órgão a reconstruir-se seria um tipo diferente de terapêutica.

O que este estudo deixa evidente é que um rim lesionado não está apenas a falhar na cicatrização. Uma proteína produzida pelo próprio órgão está a travar activamente a reparação - e esse travão pode ser libertado. Resta saber se o mesmo se confirma em pessoas, e essa é agora a próxima pergunta.